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Teilprojekt B5

Gentherapeutische Verfahren zur Inhibition systematischer und lokaler allergenspezifischen Immunantworten

Projektleiter:

Dr. rer. nat. Matthias Bros
Dr. rer. nat. Matthias Bros

06131-17-9846

06131-17-9656

Univ.-Prof. Dr. rer. nat. Angelika B. Reske-Kunz
Univ.-Prof. Dr. rer. nat. Angelika B. Reske-Kunz
Funktionen:

Leitung der Klinischen Forschergruppe Allergie

06131-17-9772

06131-17-9656

Mitarbeiterinnen:

Zusammenfassung:

Die allergenspezifische Immuntherapie (SIT) von Soforttyp-Allergien basiert gegenwärtig auf der Hyposensibilisierung mit Allergenextrakten. Alternativ werden im Rahmen der Gen-gestützten Hyposensibilisierung infolge einer DNA-Immunisierung somatische Zellen in vivo mit allergenkodierenden Plasmidvektoren transfiziert, was zu einer Proteinproduktion durch körpereigene Zellen führt.

In unserem experimentellen Ansatz wird die Transgenexpression von dem von uns charakterisierten Promotor des murinen Fascin-Gens kontrolliert. Dies gewährleistet, dass die Antigenproduktion nach biolistischer epidermaler Transfektion selektiv auf Langerhanszellen/DC beschränkt ist (Transkriptionelles „Targeting“). Mit Hilfe dieser Strategie haben wir für die protektive Anwendung der biolistischen Transfektion als DNA-Immunisierungsform profunde Effekte bei der Inhibition allergenspezifischer Th2-Immunantworten, insbesondere bei der Suppression der IgE-Produktion, erzielen können. Bei therapeutischer Anwendung war der suppressive Effekt jedoch nur transient und nicht stabil. Im Modell des allergischen Asthmas untersuchen wir gegenwärtig den Einfluß einer DNA-Immunisierung auf die durch intranasale Gabe des Allergens ausgelöste Atemwegshyperreaktivität.

Wir wollen unser Konzept der DC-fokussierten DNA-Immunisierung weiterentwickeln und in der Weise modifizieren, dass nicht mehr die Induktion einer gegenregulatorischen Th1/Tc1-Immunantwort im Mittelpunkt stehen soll, sondern dass die allergenspezifische T-Zelle selbst als Zielobjekt fungiert und direkt inhibiert wird.

Wir verfolgen in diesem Zusammenhang eine Strategie, die grundsätzlich auf der vom Fascin-Promotor kontrollierten und somit primär auf DC beschränkten Koexpression des Allergens und eines weiteren Transgens basiert: Die Überexpression koinhibitorischer Moleküle nach biolistischer Immunisierung soll in vivo die allergenpräsentierenden DC in einen tolerogenen Status überführen, so dass in der Folge die mit diesen DC interagierenden T-Zellen zu regulatorischen T-Zellen differenzieren und diese die Fähigkeit erlangen, die allergenspezifische Immunantwort zu kontrollieren.

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