Arbeitsgruppe Prof. Dr. Kramer

Leitung

Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter

Forschungsschwerpunkt

Wir forschen an neuen Signalwege und Faktoren, die eine wesentliche Rolle bei pro-entzündlichen Prozessen der Haut spielen. Hierbei versuchen wir neue Therapieansätze oder prognostische Marker für die Behandlung von Hauterkrankungen, wie z.B. für Schuppenflechte (Psoriasis), schwarzer Hautkrebs oder bakterielle Hautinfektionen zu finden. Dabei untersuchen wir sowohl molekularbiologisch als auch proteinbiochemisch die Immunantworten von Keratinozyten, T-Zellen, regulatorischen T-Zellen und Makrophagen in der Zellkultur als auch in verschiedenen (transgenen) Mausmodellen und Patientenproben.

Drittmittelgeförderte Projekte

1. CDK4/6 Inhibitoren für die Behandlung von Hauterkrankungen

Gefördert durch: TRR SFB 156, Teilprojekt B09

In der vorherigen Förderperiode haben wir herausgefunden, dass IκBζ, ein transkriptioneller Cofaktor von NF-κB, in psoriatischen Läsionen vor allem in Keratinozyten überexprimiert wird, und in der Folge zur Entstehung von Psoriasis beiträgt. Wir fanden außerdem heraus, dass die Cyclin-abhängigen Kinasen CDK4 und CDK6 die Expression von IκBζ regulieren, so dass eine topische Applikation von CDK4/6 Inhibitoren ausreicht, um IκBζ Expression in psoriatischen Läsionen zu inhibieren und in der Folge Psoriasis zu heilen. In dem hier beschriebenen Projekt werden wir die Struktur eines CDK4/6 Inhibitor für die topische Applikation weiter optimieren (Aim 1). Anschließend entwickeln wir mit dem Inhibitor eine Salbe, deren Wirkung wir in vitro und in vivo in Psoriasismodellen, in S.aureus Infektionen, sowie auf die Hauthomöostase im Allgemeinen untersuchen werden (Aim 2). Um die Rolle von CDK4/6 in der Haut besser zu verstehen, werden wir außerdem gewebsspezifische CDK4- und CDK6-defiziente Mäuse generieren, und hier die Effekte in einzelnen Hautzelltypen, auf die Hauthomoöstase im Allgemeinen und bei der Entstehung von Psoriasis im Speziellen untersuchen (Aim 3). Durch unser Projekt werden wir also nicht nur einen für die topische Behandlung, optimierten CDK4/6 Inhibitor entwickeln, sondern auch neue Erkenntnisse über die Funktion von CDK4/6 in der Hautimmunität erlangen.

2. Die Rolle des alternativen NF-κB Signalwegs in Treg Zellen in der Gewebehomöostase und in Erkrankungen

Gefördert durch: TRR SFB 355, Teilprojekt A08
https://trr355.uni-mainz.de/

Während die Rolle des kanonischen NF-κB Signalwegs in der Entwicklung und Funktion von regulatorischen T-Zellen bereits gut charakterisiert worden ist, ist die Rolle des alternativen NF-κB Signalwegs in diesem T-Zellsubtyp weniger gut untersucht. Mit Hilfe von Treg-spezifischen NIK, p52 und IκBζ knockout Mäusen wollen wir daher die genaue Funktion des alternativen NF-κB Signalwegs sowohl in der Entwicklung als auch in der Funktion von regulatorischen T-Zellen untersuchen. Ziel ist es, zum einen die gewebespezifische Funktion von regulatorischen T-Zellen besser zu verstehen, als auch neue Therapieansätze bei inflammatorischen Erkrankungen zu finden.

3. Epigenetische Veränderungen in der Psoriasis

Gefördert durch: Peter-Hans Hofschneider Stiftung

https://www.recherchepreis-wissenschaftsjournalismus.ch/de/

Psoriasis, eine autoimmun- bzw. autoinflammatorische Erkrankung der Haut, betrifft 1-3% der Weltbevölkerung. Die Ursachen, die zur Entstehung einer Psoriasis führen, sind nicht bekannt, jedoch scheinen verschiedenste äußere Einflüsse, wie Infektionen, Übergewicht oder Stress zu epigenetischen Veränderungen zu führen, die eine chronische Hautentzündung und in der Folge die Entstehung einer Psoriasis begünstigen. Wir wollen nicht nur verstehen welche epigenetischen Modifikationen bei der Entstehung einer Psoriasis eine Rolle spielen, sondern auch ob die Inhibition von epigenetisch wirksamen Proteinen eine neue therapeutische Option zur Behandlung von Psoriasis darstellen. Hier ist das Ziel Patienten zu identifizieren, die ein erhöhtes Risiko haben, an Psoriasis zu erkranken, bzw. durch eine frühe Therapie die Entstehung von Psoriasis-assoziierten Begleiterkrankungen zu verhindern.

 

 

Ausgewählte Publikationen

Fischer B, Kübelbeck T, Kolb A, Ringen J, Waisman A, Wittmann M, Karbach S, Kölsch SM, Kramer D. IL-17A-driven psoriasis is critically dependent on IL-36 signaling. Front Immunol. 2023 Dec 11;14:1256133. doi: 10.3389/fimmu.2023.1256133.

Müller A, Dickmanns A, Resch C, Schäkel K, Hailfinger S, Dobbelstein M, Schulze-Osthoff K, Kramer D. The CDK4/6-EZH2 pathway is a potential therapeutic target for psoriasis. J Clin Invest. 2020 Nov 2;130(11):5765-5781.

Lorscheid S, Müller A, Löffler J, Resch C, Bucher P, Kurschus FC, Waisman A, Schäkel K, Hailfinger S, Schulze-Osthoff K, Kramer D. Keratinocyte-derived IκBζ drives psoriasis and associated systemic inflammation. JCI Insight. 2019 Nov 14; 4(22): e130835.

Müller A, Hennig A, Lorscheid S, Grondona P, Schulze-Osthoff K, Hailfinger S, Kramer D. IκBζ is a key transcriptional regulator of IL-36-driven psoriasis-related gene expression in keratinocytes. 2018. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018; 115;115:10088-93.

Kramer D, Stark N, Schulz-Heddergott R, Erytch N, Edmunds S, Roßmann L, Bastians H, Concin N, Moll UM, Dobbelstein M. Strong antitumor synergy between DNA crosslinking and HSP90 inhibition causes massive premitotic DNA fragmentation in ovarian cancer cells. Cell Death Differ. 2017 Feb;24(2):300-316.

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