Visual Universitätsmedizin Mainz

Leitung:

Prof. Dr. med. Joachim Saloga
Tel: +49-6131-173751
Fax: +49-6131-17473751
E-Mail:  joachim.saloga@unimedizin-mainz.de

PD Dr. rer. nat. Iris Bellinghausen
Tel: +49-6131-172238
Fax: +49-6131-175505
E-Mail:  iris.bellinghausen@unimedizin-mainz.de

Mitarbeiter:

M.Sc. Robert Ose, Doktorand Fachbereich Biologie
Tel: +49-6131-172238
E-Mail:  roberose@uni-mainz.de

M.Sc. Johannes Ewald, Doktorand Biomedizinische Chemie
Tel: +49-6131-172238
E-Mail:  jewald@students.uni-mainz.de

Jessica Tu, Doktorandin Fachbereich Medizin
Tel: +49-6131-172238
E-Mail:  jessicatu91@gmail.com

Forschungsschwerpunkte

Der Forschungsschwerpunkt unserer Arbeitsgruppe ist die Analyse der Mechanismen IgE-vermittelter Allergien vom Soforttyp und deren Hemmung mit Hilfe tolerogener dendritischer Zellen und regulatorischer T-Zellen. Des Weiteren analysieren wir die allergische Immunantwort vor und nach Allergen-Immuntherapie (AIT) und wir untersuchen eine mögliche Verbesserung der AIT durch Verpackung der Allergene in Nanopartikel.

Projekte:

Modulation der Allergen-induzierten Lungen- und Darmentzündung durch nutritive Weizen Amylase-Trypsin-Inhibitoren (ATIs), Aktivatoren des angeborenen Immunsystems, gefördert von der DFG (Projekt BE 4504/3-1, 2017-2020)

Amylase-Trypsin-Inhibitoren (ATIs), eine nicht dem Gluten zugehörige wasserlösliche Proteinfamilie im Weizen und verwandten Getreidesorten, wurden vor kurzem von der AG Schuppan vom Institut für Translationale Immunologie in Mainz als spezifische Aktivatoren des Toll-like-Rezeptor 4 (TLR4) Signalweges von myeloiden Zellen des angeborenen Immunsystems identifiziert. In experimentellen Tiermodellen konnte gezeigt werden, dass ATIs eine adjuvante Wirkung bei intestinalen Entzündungen besitzen. In diesem Projekt soll in Zusammenarbeit mit der AG Schuppan sowohl in vitro als auch in vivo untersucht werden, ob ATIs auch bei allergischen Entzündungen (Rhinitis, Asthma, Nahrungsmittelallergien) beteiligt sind. Außerdem soll die modulierende Eigenschaft der umgebenen Darmflora analysiert werden. Die hierdurch gewonnen Erkenntnisse werden dazu beitragen die Bedeutung der ATIs als eine der Hauptkomponenten unserer täglichen, Getreide-basierten Ernährung zu klären und können somit die Basis für klinische Ernährungs-Interventionsstudien legen.

Modulation der allergischen Immunantwort in einem etablierten humanisierten Mausmodell, gefördert von der DFG (Projekt BE 4504/2-1 und 4504/2-2, 2010-2016)

IgE-vermittelte Allergien vom Soforttyp (Typ-I-Reaktionen nach Coombs und Gell), wie sie der allergischen Rhinitis (Heuschnupfen), dem Asthma und z. T. dem atopischen Ekzem (Neurodermitis) zugrunde liegen, betreffen mehr als 25% der Bevölkerung in Industrieländern. Durch intensive Forschungstätigkeit an menschlichen Immunzellen in vitro und in verschiedenen Maus-Allergiemodellen in vivo konnten in den letzten Jahren wesentliche Mechanismen der allergischen Typ-I-Reaktion sowie deren Hemmung aufgeklärt werden. Dabei stellte sich aber auch heraus, dass sich das Immunsystem des Menschen in einigen Punkten von dem Immunsystem von Mäusen unterscheidet und somit experimentelle Ergebnisse an Mäusen nur eingeschränkt mit immunologischen Prozessen im Menschen vergleichbar sind. Neuere Modelle wie die humanisierte Maus sind daher notwendig, das Zusammenwirken menschlicher Immunzellen unter möglichst physiologischen Bedingungen zu untersuchen vor allem zur Erprobung neuer therapeutischer Strategien. Im Rahmen der ersten Förderperiode des Projektes konnte ein humanisiertes Allergie-Mausmodell zur Soforttypallergie durch Injektion von humanen Zellen allergischer Spender in immundefiziente Mäuse etabliert werden (allergenspezifische Darm- und Lungenentzündung). In der anschließenden Projektverlängerung wurden neue therapeutische Ansätze in diesem Modell untersucht. Dazu zählt die Immunmodulation durch regulatorische T-Zellen und tolerogene dendritische Zellen und die Verbesserung der allergenspezifischen Immuntherapie durch Kombination von Allergenen und adjuvanten Faktoren wie CpG-Oligonukleotiden oder Lipopolysacchariden. Zusätzlich wurde die Anwendbarkeit des humanisierten Mausmodells hinsichtlich der Darmentzündung am Modell der Zöliakie analysiert.

Polyethylenglykol (PEG)-Nanopartikel-Verkapselung zur abgeschirmten zellulären Einschleusung von Allergenen, gefördert vom NMFZ, Max Planck Graduiertencenter und Graduiertenschule Materials Science in Mainz (2011-2016), inneruniversitäre Förderung „Analyse der therapeutischen Verwendung von in PEG-Nanopartikeln verpackten Allergenen in murinen Allergiemodellen“ beantragt im Januar 2017, DFG-Antrag „PEG-Nanopartikel zur Immuntherapie von Typ I Allergien“ in Bearbeitung

Die Allergen-spezifische Immuntherapie (AIT) stellt derzeit die einzige kausal orientierte Therapie IgE-vermittelter allergischer Erkrankungen wie allergische Rhinokonjunktivitis und Asthma bronchiale dar. Sie beruht auf einer immunologischen Toleranzinduktion, u.a. vermittelt durch regulatorische T-Zellen. Limitiert wird die dafür erforderliche Hochdosisallergenexposition durch unerwünschte allergische Reaktionen bis hin zum anaphylaktischen Schock. Diese werden durch spezifische IgE-Antikörper vermittelt, die eine Degranulation von Basophilen und Mastzellen herbeiführen. Deshalb wird versucht, die Allergenmoleküle durch biokompatible Netzwerkstrukturen gegen die Erkennung durch Antikörper abzuschirmen, bei gleichzeitiger Verbesserung der Aufnahme der so verpackten Allergene in antigenpräsentierende dendritische Zellen (DC) mit nachfolgend optimierter Prozessierung und T-Zellpräsentation. In Zusammenarbeit mit der AG Frey vom Institut für Organische Chemie in Mainz konnten Allergene in ein Polyethylenglykol (PEG)-Makromonomer verpackt werden, und durch eine säurelabile Acetalgruppe wurde die gezielte Allergenfreisetzung in den Lysosomen der DC gewährleistet. Erste in vitro Untersuchungen zeigten, dass die Aktivierung von Basophilen aus dem Blut von Allergikern nach Stimulation mit solchen Allergen-Nanopartikeln (NP) tatsächlich geringer war verglichen mit unverkapselten Allergenen. Die Allergen-NP wurden von DC aufgenommen und prozessiert, und es kam nach Zugabe autologer T-Zellen zu einer Allergen-spezifischen Proliferation und Zytokinproduktion, die aber nur halb so hoch war wie bei Verwendung von unverkapselten Allergenen. Ziel einer weiteren Förderung des Projektes ist es daher die NP-Synthese hinsichtlich der Einschlusseffizienz sowie Allergenfreisetzung und –aufnahme zu optimieren. Anschließend soll die therapeutische Verwendung dieser Allergen-NP in murinen Allergiemodellen getestet werden.

Publikationen der letzten fünf Jahre

1. Ose R, Tu J, Schink A, Maxeiner J, Schuster P, Lucas K, Saloga J, Bellinghausen I. Cinnamon extract inhibits allergen-specific immune responses in human and murine allergy models. Clin Exp Allergy 2020; 50:41-50

2. Neumann J, Ziegler K, Gelléri M, Fröhlich-Nowoisky J, Liu F, Bellinghausen I, Schuppan D, Birk U, Pöschl U, Cremer C, Lucas K. Nanoscale distribution of TLR4 on primary human macrophages stimulated with LPS and ATI. Nanoscale 2019; 11:9769-79

3. Ziegler K, Neumann J, Liu F, Fröhlich-Nowoisky J, Cremer C, Saloga J, Reinmuth-Selzle K, Pöschl U, Schuppan D, Bellinghausen I*, Lucas K*. Nitration of Wheat Amylase Trypsin Inhibitors Increases Their Innate and Adaptive Immunostimulatory Potential in vitro. Front Immunol 2019; 9:3174

4. Seutter von Loetzen C, Reuter A, Spiric J, Schulenborg T, Bellinghausen I, Völker E, Vogel L, Rösch P, Schiller D. Quality and potency profile of eight recombinant isoallergens, largely mimicking total Bet v 1-specific IgE binding of birch pollen. Clin Exp Allergy 2019; 49:712-23

5. Wegner J, Saloga J, Grabbe S, Wilden S, Vewinger N, Lutz J, Weinmann-Menke J, von Stebut E. IgE-specific immunoadsorption: New treatment option for severe refractory atopic dermatitis. Allergy 2019; 74:1190-3

6. Bellinghausen I, Weigmann B, Zevallos V, Maxeiner J, Reissig S, Waisman A, Schuppan D, Saloga J. Wheat amylase/trypsin inhibitors exacerbate intestinal and airway allergic immune responses in humanized mice. J Allergy Clin Immunol 2019; 143:201-12

7. Bradfisch F, Pietsch M,  Forchhammer S, Strobl S, Stege HM, Pietsch R, Carstens S, Schäkel K, Yazdi A, Saloga J. Anaphylaktische Reaktionen nach Tollwutimpfungen mit Sensibilisierung gegenüber Gelatine. Allergo J Int 2019; 28: 103-6

8. Klimek L, Bachert C, Pfaar O, Becker S, Bieber T, Brehler R, Buhl R, Casper I, Chaker A, Czech W, Fischer J, Fuchs T, Gerstlauer M, Hörmann K, Jakob T, Jung K, Kopp MV, Mahler V, Merk H, Mülleneisen N, Nemat K, Rabe U, Ring J, Saloga J, Schlenter W, Schmidt-Weber C, Schwalfenberg A, Seyfarth H, Sperl A, Spindler T, Staubach P, Strieth S, Treudler R, Vogelberg C, Wallrafen A, Wehrmann W, Wrede H, Zuberbier T, Bedbrook A, Canonica GW, Cardona V, Casale T, Czarlewski W, Fokkens WJ, Hamelmann E, Hellings PW, Jutel M, Larenas-Linnemann D, Mullol J, Papadopoulos NG, Toppila-Salmi S, Werfel T, Bousquet CJ. ARIA Leitlinie 2019: Behandlung der allergischen Rhinitis im deutschen Gesundheitssystem. Allergo J Int 2019; 28:255-76

9. Lang-Yona N, Kunert AT, Vogel L, Kampf CJ, Bellinghausen I, Saloga J, Schink A, Ziegler K, Lucas K, Schuppan D, Pöschl U, Weber B, Fröhlich-Nowoisky J. Fresh water, marine and terrestrial cyanobacteria display distinct allergen characteristics. Sci Total Environ 2018; 612:767-74

10. Jappe U, Minge S, Kreft B, Ludwig A, Przybilla B, Walker A, Varga R, Seidel P, Biedermann T, Anemüller W, Kromminga A, Ruëff F, Merk H, Wagner N, Treudler R, Worm M, Waldmann I, Saloga J, Becker WM, Goldmann T, Platts-Mills TA, Homann A. Meat allergy associated with galactosyl-α-(1,3)-galactose (α-Gal)-Closing diagnostic gaps by anti-α-Gal IgE immune profiling. Allergy 2018; 73:93-105

11. Pohlit H, Bellinghausen I, Frey H, Saloga J. Recent advances in the use of nanoparticles for allergen-specific immunotherapy. Allergy 2017; 72:1461-74

12. Pohlit H, Leibig D. Frey H. Poly(Ethylene Glycol) Dimethacrylates with Cleavable Ketal Sites: Precursors for Cleavable PEG-Hydrogels. Macromol Biosci. 2017; doi:10.1002/mabi.201600532

13. Reinmuth-Selzle K, Kampf CJ, Lucas K, Lang-Yona N, Fröhlich-Nowoisky J, Shiraiwa M, Lakey PSJ, Lai S, Liu F, Kunert AT, Ziegler K, Shen F, Sgarbanti R, Weber B, Bellinghausen I, Saloga J, Weller MG, Duschl A, Schuppan D, Pöschl U. Air Pollution and Climate Change Effects on Allergies in the Anthropocene: Abundance, Interaction, and Modification of Allergens and Adjuvants. Environ Sci Technol 2017; 51:4119-41

14. Treudler R, Franke A, Schmiedeknecht A, Ballmer-Weber B, Worm M, Werfel T, Jappe U, Biedermann T, Schmitt J, Brehler R, Kleinheinz A, Kleine-Tebbe J, Brüning H, Ruëff F, Ring J, Saloga J, Schäkel K, Holzhauser T, Vieths S, Simon JC. BASALIT trial: double-blind placebo-controlled allergen immunotherapy with rBet v 1-FV in birch-related soya allergy. Allergy 2017; 72:1243-53

15. Treudler R, Franke A, Schmiedeknecht A, Ballmer-Weber BK, Worm M, Werfel T, Jappe U, Biedermann T, Schmitt J, Brehler R, Kleinheinz A, Kleine-Tebbe J, Brüning H, Ruëff F, Ring J, Saloga J, Schäkel K, Holzhauser T, Vieths S, Simon JC. Standardization of double blind placebo controlled food challenge with soy within a multicentre trial. Clin Transl Allergy 2016; 6:39

16. Trojandt S, Bellinghausen I, Reske-Kunz AB, Bros M. Tumor-derived immuno-modulators induce overlapping pro-tolerogenic gene expression signatures in human dendritic cells. Hum Immunol 2016; 77:1223-31

17. Bellinghausen I, Saloga J. Analysis of allergic immune responses in humanized mice. Cell Immunol 2016; 308:7-12

18. Pohlit H, Frey H, Saloga J. Could allergen-specific immunotherapy benefit from the use of nanocarriers? Nanomedicine 2016; 11:1329-31

19. Herzberger J, Niederer K, Pohlit H, Seiwert J, Worm M, Wurm FR, Frey H. Polymerization of Ethylene Oxide, Propylene Oxide, and Other Alkylene Oxides: Synthesis, Novel Polymer Architectures, and Bioconjugation. Chem Rev 2016; 116:2170-243

20. Hahn SA, Bellinghausen I, Trinschek B, Becker C. Translating Treg Therapy in Humanized Mice. Front Immunol 2015; 6: 623

21. Pohlit H, Bellinghausen I, Schömer M, Heydenreich B, Saloga J, Frey H. Biodegradable pH-Sensitive Poly(ethylene glycol) Nanocarriers for Allergen Encapsulation and Controlled Release. Biomacromolecules 2015; 16:3103-11

22. Husslik F, Hanschmann KM, Krämer A, Seutter von Loetzen C, Schweimer K, Bellinghausen I, Treudler R, Simon JC, Vogel L, Völker E, Randow S, Reuter A, Rösch P, Vieths S, Holzhauser T, Schiller D. Folded or Not? Tracking Bet v 1 Conformation in Recombinant Allergen Preparations. PLoS One 2015; 10:e0132956

23. Eschborn M, Weigmann B, Reissig S, Waisman A, Saloga J, Bellinghausen I. Activated glycoprotein A repetitions predominant (GARP)-expressing regulatory T cells inhibit allergen-induced intestinal inflammation in humanized mice. J Allergy Clin Immunol 2015; 136:159-68

24. Jaeckels N, Bellinghausen I, Fronk P, Heydenreich B, Saloga J, Decker H. Assessment of sensitization to grape and wine allergens as possible causes of adverse reactions to wine: a pilot study. Clin Transl Allergy 2015;5:21. doi: 10.1186/s13601-015-0065-8. eCollection 2015

25. Ulges A, Klein M, Reuter S, Gerlitzki B, Hoffmann M, Grebe N, Staudt V, Stergiou N, Bohn T, Brühl TJ, Muth S, Yurugi H, Rajalingam K, Bellinghausen I, Tuettenberg A, Hahn S, Reißig S, Haben I, Zipp F, Waisman A, Probst HC, Beilhack A, Buchou T, Filhol-Cochet O, Boldyreff B, Breloer M, Jonuleit H, Schild H, Schmitt E, Bopp T. Protein kinase CK2 enables regulatory T cells to suppress excessive TH2 responses in vivo. Nat Immunol 2015; 16:267-75

26. Schweda K, Hainz M, Loquai C, Grabbe S, Saloga J, Tuettenberg A. Prurigo nodularis as index symptom of (non-Hodgkin) lymphoma: ultrasound as a helpful diagnostic tool in dermatological disorders of unknown origin. Int J Dermatol 2015; 54:462-4

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