Visual Universitätsmedizin Mainz

Leitung:

Prof. Dr. med. Joachim Saloga
Tel: +49-6131-173751
Fax: +49-6131-17473751
E-Mail:  joachim.saloga@unimedizin-mainz.de

PD Dr. rer. nat. Iris Bellinghausen
Tel: +49-6131-172238
Fax: +49-6131-175505
E-Mail:  iris.bellinghausen@unimedizin-mainz.de

Mitarbeiter:

Dr. rer. nat. Hannah Pohlit
Tel: +49-6131-172238 oder 3925700
E-Mail:  h.pohlit@uni-mainz.de

M.Sc. Johannes Ewald, Doktorand Biomedizinische Chemie
Tel: +49-6131-172238 oder 3925700
E-Mail:  jewald@students.uni-mainz.de

Nadine Vewinger, Masterandin Biologie
Tel: +49-6131-172238 oder 3925700
E-Mail:  nadine.vewinger@unimedizin-mainz.de

Forschungsschwerpunkte

Der Forschungsschwerpunkt unserer Arbeitsgruppe ist die Analyse der Mechanismen IgE-vermittelter Allergien vom Soforttyp und deren Hemmung mit Hilfe tolerogener dendritischer Zellen und regulatorischer T-Zellen. Des Weiteren analysieren wir die allergische Immunantwort vor und nach Allergen-Immuntherapie (AIT) und wir untersuchen eine mögliche Verbesserung der AIT durch Verpackung der Allergene in Nanopartikel.

Projekte:

Modulation der allergischen Immunantwort in einem etablierten humanisierten Mausmodell, gefördert von der DFG (Projekt BE 4504/2-1 und 4504/2-2, 2010-2016)

IgE-vermittelte Allergien vom Soforttyp (Typ-I-Reaktionen nach Coombs und Gell), wie sie der allergischen Rhinitis (Heuschnupfen), dem Asthma und z. T. dem atopischen Ekzem (Neurodermitis) zugrunde liegen, betreffen mehr als 25% der Bevölkerung in Industrieländern. Durch intensive Forschungstätigkeit an menschlichen Immunzellen in vitro und in verschiedenen Maus-Allergiemodellen in vivo konnten in den letzten Jahren wesentliche Mechanismen der allergischen Typ-I-Reaktion sowie deren Hemmung aufgeklärt werden. Dabei stellte sich aber auch heraus, dass sich das Immunsystem des Menschen in einigen Punkten von dem Immunsystem von Mäusen unterscheidet und somit experimentelle Ergebnisse an Mäusen nur eingeschränkt mit immunologischen Prozessen im Menschen vergleichbar sind. Neuere Modelle wie die humanisierte Maus sind daher notwendig, das Zusammenwirken menschlicher Immunzellen unter möglichst physiologischen Bedingungen zu untersuchen vor allem zur Erprobung neuer therapeutischer Strategien. Im Rahmen der ersten Förderperiode des Projektes konnte ein humanisiertes Allergie-Mausmodell zur Soforttypallergie durch Injektion von humanen Zellen allergischer Spender in immundefiziente Mäuse etabliert werden (allergenspezifische Darm- und Lungenentzündung). In der anschließenden Projektverlängerung wurden neue therapeutische Ansätze in diesem Modell untersucht. Dazu zählt die Immunmodulation durch regulatorische T-Zellen und tolerogene dendritische Zellen und die Verbesserung der allergenspezifischen Immuntherapie durch Kombination von Allergenen und adjuvanten Faktoren wie CpG-Oligonukleotiden oder Lipopolysacchariden. Zusätzlich wurde die Anwendbarkeit des humanisierten Mausmodells hinsichtlich der Darmentzündung am Modell der Zöliakie analysiert.


Modulation der Allergen-induzierten Lungen- und Darmentzündung durch nutritive Weizen Amylase-Trypsin-Inhibitoren (ATIs), Aktivatoren des angeborenen Immunsystems, beantragt bei der DFG im Dezember 2016

Amylase-Trypsin-Inhibitoren (ATIs), eine nicht dem Gluten zugehörige wasserlösliche Proteinfamilie im Weizen und verwandten Getreidesorten, wurden vor kurzem von der AG Schuppan vom Institut für Translationale Immunologie in Mainz als spezifische Aktivatoren des Toll-like-Rezeptor 4 (TLR4) Signalweges von myeloiden Zellen des angeborenen Immunsystems identifiziert. In experimentellen Tiermodellen konnte gezeigt werden, dass ATIs eine adjuvante Wirkung bei intestinalen Entzündungen besitzen. In diesem Projekt soll in Zusammenarbeit mit der AG Schuppan sowohl in vitro als auch in vivo untersucht werden, ob ATIs auch bei allergischen Entzündungen (Rhinitis, Asthma, Nahrungsmittelallergien) beteiligt sind. Außerdem soll die modulierende Eigenschaft der umgebenen Darmflora analysiert werden. Die hierdurch gewonnen Erkenntnisse werden dazu beitragen die Bedeutung der ATIs als eine der Hauptkomponenten unserer täglichen, Getreide-basierten Ernährung zu klären und können somit die Basis für klinische Ernährungs-Interventionsstudien legen.


Polyethylenglykol (PEG)-Nanopartikel-Verkapselung zur abgeschirmten zellulären Einschleusung von Allergenen, gefördert vom NMFZ, Max Planck Graduiertencenter und Graduiertenschule Materials Science in Mainz (2011-2016), inneruniversitäre Förderung „Analyse der therapeutischen Verwendung von in PEG-Nanopartikeln verpackten Allergenen in murinen Allergiemodellen“ beantragt im Januar 2017, DFG-Antrag „PEG-Nanopartikel zur Immuntherapie von Typ I Allergien“ in Bearbeitung

Die Allergen-spezifische Immuntherapie (AIT) stellt derzeit die einzige kausal orientierte Therapie IgE-vermittelter allergischer Erkrankungen wie allergische Rhinokonjunktivitis und Asthma bronchiale dar. Sie beruht auf einer immunologischen Toleranzinduktion, u.a. vermittelt durch regulatorische T-Zellen. Limitiert wird die dafür erforderliche Hochdosisallergenexposition durch unerwünschte allergische Reaktionen bis hin zum anaphylaktischen Schock. Diese werden durch spezifische IgE-Antikörper vermittelt, die eine Degranulation von Basophilen und Mastzellen herbeiführen. Deshalb wird versucht, die Allergenmoleküle durch biokompatible Netzwerkstrukturen gegen die Erkennung durch Antikörper abzuschirmen, bei gleichzeitiger Verbesserung der Aufnahme der so verpackten Allergene in antigenpräsentierende dendritische Zellen (DC) mit nachfolgend optimierter Prozessierung und T-Zellpräsentation. In Zusammenarbeit mit der AG Frey vom Institut für Organische Chemie in Mainz konnten Allergene in ein Polyethylenglykol (PEG)-Makromonomer verpackt werden, und durch eine säurelabile Acetalgruppe wurde die gezielte Allergenfreisetzung in den Lysosomen der DC gewährleistet. Erste in vitro Untersuchungen zeigten, dass die Aktivierung von Basophilen aus dem Blut von Allergikern nach Stimulation mit solchen Allergen-Nanopartikeln (NP) tatsächlich geringer war verglichen mit unverkapselten Allergenen. Die Allergen-NP wurden von DC aufgenommen und prozessiert, und es kam nach Zugabe autologer T-Zellen zu einer Allergen-spezifischen Proliferation und Zytokinproduktion, die aber nur halb so hoch war wie bei Verwendung von unverkapselten Allergenen. Ziel einer weiteren Förderung des Projektes ist es daher die NP-Synthese hinsichtlich der Einschlusseffizienz sowie Allergenfreisetzung und –aufnahme zu optimieren. Anschließend soll die therapeutische Verwendung dieser Allergen-NP in murinen Allergiemodellen getestet werden.

Publikationen der letzten fünf Jahre

1. Trojandt S, Bellinghausen I, Reske-Kunz AB, Bros M. Tumor-derived immuno-modulators induce overlapping pro-tolerogenic gene expression signatures in human dendritic cells. Hum Immunol 2016; 77:1223-31

2. Bellinghausen I, Saloga J. Analysis of allergic immune responses in humanized mice. Cell Immunol 2016; 308:7-12

3. Pohlit H, Frey H, Saloga J. Could allergen-specific immunotherapy benefit from the use of nanocarriers? Nanomedicine 2016; 11:1329-31

4. Herzberger J, Niederer K, Pohlit H, Seiwert J, Worm M, Wurm FR, Frey H. Polymerization of Ethylene Oxide, Propylene Oxide, and Other Alkylene Oxides: Synthesis, Novel Polymer Architectures, and Bioconjugation. Chem Rev 2016; 116:2170-243

5. Hahn SA, Bellinghausen I, Trinschek B, Becker C. Translating Treg Therapy in Humanized Mice. Front Immunol 2015; 6: 623

6. Pohlit H, Bellinghausen I, Schömer M, Heydenreich B, Saloga J, Frey H. Biodegradable pH-Sensitive Poly(ethylene glycol) Nanocarriers for Allergen Encapsulation and Controlled Release. Biomacromolecules 2015;16:3103-11

7. Husslik F, Hanschmann KM, Krämer A, Seutter von Loetzen C, Schweimer K, Bellinghausen I, Treudler R, Simon JC, Vogel L, Völker E, Randow S, Reuter A, Rösch P, Vieths S, Holzhauser T, Schiller D. Folded or Not? Tracking Bet v 1 Conformation in Recombinant Allergen Preparations. PLoS One 2015;10:e0132956

8. Eschborn M, Weigmann B, Reissig S, Waisman A, Saloga J, Bellinghausen I. Activated glycoprotein A repetitions predominant (GARP)-expressing regulatory T cells inhibit allergen-induced intestinal inflammation in humanized mice. J Allergy Clin Immunol 2015;136:159-68

9. Jaeckels N, Bellinghausen I, Fronk P, Heydenreich B, Saloga J, Decker H. Assessment of sensitization to grape and wine allergens as possible causes of adverse reactions to wine: a pilot study. Clin Transl Allergy 2015;5:21. doi: 10.1186/s13601-015-0065-8. eCollection 2015

10. Ulges A, Klein M, Reuter S, Gerlitzki B, Hoffmann M, Grebe N, Staudt V, Stergiou N, Bohn T, Brühl TJ, Muth S, Yurugi H, Rajalingam K, Bellinghausen I, Tuettenberg A, Hahn S, Reißig S, Haben I, Zipp F, Waisman A, Probst HC, Beilhack A, Buchou T, Filhol-Cochet O, Boldyreff B, Breloer M, Jonuleit H, Schild H, Schmitt E, Bopp T. Protein kinase CK2 enables regulatory T cells to suppress excessive TH2 responses in vivo. Nat Immunol 2015;16:267-75

11. Schweda K, Hainz M, Loquai C, Grabbe S, Saloga J, Tuettenberg A. Prurigo nodularis as index symptom of (non-Hodgkin) lymphoma: ultrasound as a helpful diagnostic tool in dermatological disorders of unknown origin. Int J Dermatol 2015;54:462-4.

12. Heydenreich B, Bellinghausen I, Lund L, Henmar H, Lund G, Adler Würtzen P, Saloga J. Adjuvant effects of aluminium hydroxide-adsorbed allergens and allergoids - differences in vivo and in vitro. Clin Exp Immunol 2014;176: 310-9.

13. Pfaar O, Bachert C, Bufe A, Buhl R, Ebner C, Eng P, Friedrichs F, Fuchs T, Hamelmann E, Hartwig-Bade D, Hering T, Huttegger I, Jung K, Klimek L, Kopp MV, Merk H, Rabe U, Saloga J, Schmid-Grendelmeier P, Schuster A, Schwerk N, Sitter H, Umpfenbach U, Wedi B, Wöhrl S, Worm M, Kleine-Tebbe J, Kaul S, Schwalfenberg A. Guideline on allergen-specific immunotherapy in IgE-mediated allergic diseases: S2k Guideline of the German Society for Allergology and Clinical Immunology (DGAKI), the Society for Pediatric Allergy and Environmental Medicine (GPA), the Medical Association of German Allergologists (AeDA), the Austrian Society for Allergy and Immunology (ÖGAI), the Swiss Society for Allergy and Immunology (SGAI), the German Society of Dermatology (DDG), the German Society of Oto- Rhino-Laryngology, Head and Neck Surgery (DGHNO-KHC), the German Society of Pediatrics and Adolescent Medicine (DGKJ), the Society for Pediatric Pneumology (GPP), the German Respiratory Society (DGP), the German Association of ENT Surgeons (BV-HNO), the Professional Federation of Paediatricians and Youth Doctors (BVKJ), the Federal Association of Pulmonologists (BDP) and the German Dermatologists Association (BVDD). Allergo J Int 2014;23:282-319.

14. Worm M, Jappe U, Kleine-Tebbe J, Schäfer C, Reese I, Saloga J, Treudler R, Zuberbier T, Waßmann A, Fuchs T, Dölle S, Raithel M, Ballmer-Weber B, Niggemann B, Werfel T. Food allergies resulting from immunological cross-reactivity with inhalant allergens: Guidelines from the German Society for Allergology and Clinical Immunology (DGAKI), the German Dermatology Society (DDG), the Association of German Allergologists (AeDA) and the Society for Pediatric Allergology and Environmental Medicine (GPA). Allergo J Int 2014;23:1-16.

15. Hahn SA, Stahl HF, Becker C, Correll A, Schneider FJ, Tuettenberg A, Jonuleit H. Soluble GARP has potent antiinflammatory and immunomodulatory impact on human CD4 T cells. Blood 2013; 122(7):1182-91

16. Hofmann C, Scheurer S, Rost K, Graulich E, Jamin A, Foetisch K, Saloga J, Vieths S, Steinbrink K, Adler HS. Cor a 1-reactive T cells and IgE are predominantly cross-reactive to Bet v 1 in patients with birch pollen-associated food allergy to hazelnut. J Allergy Clin Immunol 2013;131:1384-92.

17. Bellinghausen I, Reuter S, Martin H, Maxeiner J, Luxemburger U, Türeci Ö, Grabbe S, Taube C, Saloga J. Enhanced production of CCL18 by tolerogenic dendritic cells is associated with inhibition of allergic airway reactivity. J Allergy Clin Immunol 2012;130:1384-93.

18. Rask C, Lund L, Lund G, Heydenreich B, Wurtzen P, Bellinghausen I, Saloga J, Lund K. An alternative allergen:adjuvant formulation potentiates the immunogenicity and reduces allergenicity of a novel subcutaneous immunotherapy product for treatment of grass pollen allergy. Clin Exp Allergy 2012;42:1356-68.

19. Wigand P, Blettner M, Saloga J, Decker H. Prevalence of wine intolerance: results of a survey from Mainz, Germany. Dtsch Arztebl Int. 2012;109(25):437-44.

20. Heydenreich B, Bellinghausen I, Lorenz S, Henmar H, Strand D, Würtzen PA, Saloga J. Reduced in vitro T-cell responses induced by glutaraldehyde-modified allergen extracts are caused mainly by retarded internalization of dendritic cells. Immunology 2012;136:208-17.

21. Weigmann B, Schughart N, Wiebe C, Sudowe S, Lehr HA, Jonuleit H, Vogel L, Becker C, Neurath MF, Grabbe S, Saloga J, Bellinghausen I. Allergen-induced IgE-dependent gut inflammation in a human PBMC engrafted mouse model of allergy. J Allergy Clin Immunol 2012;129:1126-35.

22. Heydenreich B, Bellinghausen I, König B, Becker WM, Grabbe S, Petersen A, Saloga J: Gram-positive bacteria on grass pollen exhibit adjuvant activity inducing inflammatory T cell responses. Clin Exp Allergy 2012;42:76-84.

23. Martin H, Reuter S, Dehzad N, Heinz A, Bellinghausen I, Saloga J, Haasler I, Korn S, Jonuleit H, Buhl R, Becker C, Taube C: CD4-mediated regulatory T-cell activation inhibits the development of disease in a humanized mouse model of allergic airway disease: J Allergy Clin Immunol 2012;129:521-8.