Visual Universitätsmedizin Mainz

Arbeitsgruppe Dr. Jonuleit

Team Jonuleit

Leitung:

HD Dr. rer. nat. Jonuleit
HD Dr. rer. nat. Helmut Jonuleit
Funktionen: Leitung der Forschungslaboratorien der Hautklinik

Tel. 06131-17-2957
Fax 06131-17-473541
helmut.jonuleit@unimedizin-mainz.de

Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter

PD Dr. Andrea Tüttenberg, wissenschaftliche Assistentin
Dr. Jan Kubach, Postdoc
Bettina Trinschek, Doktorandin
Mohamed Hossam El-Din, Doktorand
Mario Hubo, Doktorand
Andreas Sommer, Doktorand
Ayten Balli, MTA
Lydia Paragnik, MTA

Ziele:

Die Schwerpunkte der Arbeitsgruppe sind die funktionelle und phänotypische Charakterisierung humaner dendritischer Zellen, die Charakterisierung dendritischer Zellen als natürliche Vakzine zur Behandlung von Melanompatienten und die Identifizierung und Charakterisierung humaner regulatorischer T-Zellen und ihres therapeutischen Potentials.

Aktuell drittmittelgeförderte Projekte:

SFB 548 "Analyse und Modulation allergischer und autoimmunologischer Erkrankungen", Teilprojekt A8 "Funktionelle Charakterisierung humaner regulatorischer T-Zellen"

CD4+CD25+ regulatorische T-Zellen (CD25+ Tregs) spielen eine zentrale Rolle für die Aufrechterhaltung der peripheren Toleranz, indem sie die Aktivierung von autoreaktiven CD4+ und CD8+ T-Zellen supprimieren. In den letzten Jahren gelang es unserer Arbeitsgruppe, verschiedene Populationen humaner CD25+ Tregs zu charakterisieren. So konnten wir zeigen, dass naive CD4+ T-Zellen durch wiederholte Stimulation mit unreifen dendritischen Zellen zu IL-10-bildenden regulatorischen T-Zellen differenziert werden können. Darüber hinaus konnten die funktionellen Eigenschaften von zwei Subpopulationen (α4β7- und α4β1-positive CD25+ Tregs) residenter regulatorischer T-Zellen im peripheren Blut charakterisiert werden. Beide Treg-Populationen proliferieren nicht nach polyklonaler Stimulation in vitro. Sind sie allerdings einmal stimuliert, inhibieren sie strikt zellkontaktabhängig die Aktivierung konventioneller T-Zellen und induzieren über einen Mechanismus der infektiösen Toleranz sekundäre Suppressor T-Zellen.
Ziel dieses Projekts ist es, Proteine zu identifizieren und zu charakterisieren, die verantwortlich für die inhibitorischen Eigenschaften humaner CD25+ Tregs sind. Identifizierte Proteine werden anschließend synthetisiert und zur Herstellung von poly- und monoklonalen Antikörpern genutzt. Zusätzlich erfolgen RNAi-Analysen zur funktionellen Charakterisierung der Proteine. Dazu werden vergleichende Analysen der RNA-Profile von CD25+ Tregs und konventionellen CD4+CD25- T-Zellen durchgeführt, die ebenfalls der Identifizierung von Treg-spezifischen Molekülen dienen.

SFB-432 "Mechanismen der Tumorabwehr und ihre therapeutische Beeinflussung", Teilprojekt B11 "Analyse und Modulation von zellvermittelter Suppression durch regulatorische T-Zellen und dendritische Zellen bei Melanompatienten"

Das maligne Melanom ist in seinem fortgeschrittenen Krankheitsstadium durch eine hohe Mortalität gekennzeichnet. Obwohl erste klinische Studien mit dem Ziel, eine antigenspezifische, gegen den Tumor gerichtete Immunität zu erzeugen, vielversprechende Resultate zeigen, steht die Entwicklung einer effizienten immuntherapeutischen Behandlung des Melanoms noch am Anfang. Ein entscheidender Mechanismus, der einer Therapie entgegensteht, ist die aktive Suppression von immunologischen Abwehrreaktionen des Patienten durch regulatorische CD4+CD25+ T-Zellen (CD25+ Tregs) und tolerogene dendritische Zellen (DC). Wir konnten zeigen, dass CD25+ Tregs eine zentrale Rolle für die Aufrechterhaltung der peripheren Toleranz spielen, indem sie die Aktivierung autoreaktiver CD4+ und CD8+ T-Zellen supprimieren. Zusätzlich gelang es unserer Arbeitsgruppe verschiedene Populationen humaner CD25+ Tregs zu charakterisieren. So konnten wir zeigen, dass naive CD4+ T-Zellen durch wiederholte Stimulation mit unreifen DC zu Tregs differenzieren, die IL-10-bilden, das auch von Melanomzellen in großen Mengen gebildet werden kann. Wir konnten die funktionellen Eigenschaften residenter CD25+ Tregs aus dem peripheren Blut charakterisieren und ein Treg-spezifisches Protein identifizieren. Ziel dieses Projekts ist es, CD25+ Tregs von Melanompatienten in verschiedenen Krankheitsstadien zu analysieren und Methoden zu entwickeln, die eine gerichtete Blockierung der CD25+ Tregs zulassen. Darüber hinaus sollen Protokolle zur Stimulation humaner DC entwickelt werden, die diese wichtigen antigen-präsentierenden Zellen gegenüber den suppressiven Einflüssen von Tumorzellen und CD25+ Tregs resistent machen.

Zukunftswettbewerb des Landes NRW: "Anwendungen der Proteomics zur Identifizierung von Targets zu therapeutischen Zwecken mittels Proteomics und Biomarker für die Diagnostik mittels Proteomics"

In diesem Projekt werden die Proteome von frisch isolierten und aktivierten humanen CD4+ T-Zellen mit den Proteomen von CD25+ regulatorischen T-Zellen (CD25+ Tregs) vergleichend untersucht. Ziel des Projekts ist es, Treg-spezifische Proteine zu identifizieren und anschließend funktionell zu charakterisieren. Hierzu werden große Mengen der entsprechenden T-Zellpopulationen aus Blutprodukten isoliert und in Kooperation mit der Protagen AG analysiert. Erste, vielversprechende Treg-spezifische Proteine konnten inzwischen identifiziert werden.

Forschungskooperation mit der Boehringer-Ingelheim GmbH: "Immunmodulation mit regulatorischen T Zellen und dendritischen Zellen"

In diesem Forschungsvorhaben werden humane T-Zellpräparationen verwendet, um monoklonale Antikörper gegen regulatorische T-Zellen zu generieren und anschließend funktionell zu charakterisieren. Ziel dieses Projektes ist es, spezifische Antikörper gegen humane regulatorische T-Zellen zu generieren und deren potentielle therapeutische Verwendung zu testen.

Publikationen 2000 - 2012:

  1. Hubo, M., Jonuleit, H. 2012. Plasmacytoid Dendritic Cells Are Inefficient in Activation of Human Regulatory T Cells. PLoS One 7(8): e44056.
  2. Correll, A., Tuettenberg, A., Becker, C., Jonuleit, H. 2010. Increased regulatory T-cell frequencies in patients with advanced melanoma correlate with a generally impaired T-cell responsiveness and are restored after dendritic cell-based vaccination. Experimental Dermatology in press.
  3. Becker, C., Hoschutzky, H., Rist, W., Lenter, M., Schneider, F. J., Jonuleit, H. 2010. Generation of monoclonal antibodies against human regulatory T cells. J.Immunol.Methods. 353, 62-70.
  4. Tuettenberg, A., Fondel, S., Steinbrink, K., Enk, A. H., Jonuleit, H. 2010. CD40 signalling induces IL-10-producing, tolerogenic dendritic cells. Experimental Dermatology 19, 44-53.
  5. Stahl, H. F., Fauti, T., Ullrich, N., Bopp, T., Kubach, J., Rust, W., Labhart, P., Alexiadis, V., Becker, C., Hafner, M., Weith, A., Lenter, M. C., Jonuleit, H., Schmitt, E., Mennerich, D. 2009. miR-155 Inhibition Sensitizes CD4+Th Cells for TREG Mediated Suppression. Plos One 4:e7158.
  6. Becker, C., Taube, C., Bopp, T., Becker, C., Michel, K., Kubach, J., Reuter, S., Dehzad, N., Neurath, M. F., Reifenberg, K., Schneider, F. J., Schmitt, E., Jonuleit, H. 2009. Protection from graft-versus-host disease by HIV-1 envelope protein gp120-mediated activation of human CD4(+)CD25(+) regulatory T cells. Blood 114, 1263-1269.
  7. Steinbrink, K., Mahnke, K., Grabbe, S., Enk, A. H., Jonuleit, H. 2009. Myeloid dendritic cell: From sentinel of immunity to key player of peripheral tolerance? Human Immunology 70, 289-293.
  8. Tuettenberg, A., Huter, E., Hubo, M., Horn, J., Knop, J., Grimbacher, B., Kroczek, R. A., Stoll, S., Jonuleit, H. 2009. The Role of ICOS in Directing T Cell Responses: ICOS-Dependent Induction of T Cell Anergy by Tolerogenic Dendritic Cells. Journal of Immunology 182, 3349-3356.
  9. Bopp, T., Schmitt, E., Jonuleit, H., Becker, C. 2008. A quest for tolerance: The role of regulatory T cells in allergy. Allergologie 31, 202-+.
  10. Kubach, J., Lutter, P., Bopp, T., Stoll, S., Becker, C., Huter, E., Richter, C., Weingarten, P., Warger, T., Knop, J., Mullner, S., Wijdenes, J., Schild, H., Schmitt, E., Jonuleit, H. 2007. Human CD4(+)CD25(+) regulatory T cells: proteome analysis identifies galectin-10 as a novel marker essential for their anergy and suppressive function. Blood 110, 1550-1558.
  11. Bopp, T., Jonuleit, H., Schmitt, E. 2007. Regulatory T cells - The renaissance of the suppressor T cells. Annals of Medicine 39, 322-334.
  12. Jonuleit, H., Schmitt, E. 2007. Control of immune response by regulatory T cells. Allergologie 30, 185-188.
  13. Bopp, T., Becker, C., Klein, M., Klein-Hessling, S., Palmetshofer, A., Serfling, E., Heib, V., Becker, M., Kubach, J., Schmitt, S., Stoll, S., Schild, H., Staege, M. S., Stassen, M., Jonuleit, H., Schmitt, E. 2007. Cyclic adenosine monophosphate is a key component of regulatory T cell mediated suppression. Journal of Experimental Medicine 204, 1303-1310.
  14. Becker, C., Kubach, J., Wijdenes, J., Knop, J., Jonuleit, H. 2007. CD4-mediated functional activation of human CD4(+)CD25(+) regulatory T cells. European Journal of Immunology 37, 1217-1223.
  15. Tuettenberg, A., Koelsch, S., Knop, R., Jonuleit, H. 2007. Oxymetazoline modulates proinflammatory cytokines and the T-cell stimulatory capacity of dendritic cells. Experimental Dermatology 16, 171-178.
  16. Becker, C., Stoll, S., Bopp, T., Schmitt, E., Jonuleit, H. 2006. Regulatory T cells: present facts and future hopes. Medical Microbiology and Immunology 195, 113-124.
  17. Warger, T., Hilf, N., Rechtsteiner, G., Haselmayer, P., Carrick, D. M., Jonuleit, H., von Landenberg, P., Rammensee, H. G., Nicchitta, C. V., Radsak, M. P., Schild, H. 2006. Interaction of TLR2 and TLR4 ligands with the N-terminal domain of Gp96 amplifies innate and adaptive immune responses. Journal of Biological Chemistry 281, 22545-22553.
  18. Tuettenberg, A., Becker, C., Huter, E., Knop, J., Enk, A. H., Jonuleit, H. 2006. Induction of strong and persistent MelanA/MART-1-specific immune responses by adjuvant dendritic cell-based vaccination of stage II melanoma patients. International Journal of Cancer 118, 2617-2627.
  19. Schadendorf, D., Ugurel, S., Schuler-Thurner, B., Nestle, F. O., Enk, A., Brocker, E. B., Grabbe, S., Rittgen, W., Edler, L., Sucker, A., Zimpfer-Rechner, C., Berger, T., Kamarashev, J., Burg, G., Jonuleit, H., Tuttenberg, A., Becker, J. C., Keikavoussi, P., Kampgen, E., Schuler, G. 2006. Dacarbazine (DTIC) versus vaccination with autologous peptide-pulsed dendritic cells (DC) in first-line treatment of patients with metastatic melanoma: a randomized phase III trial of the DC study group of the DeCOG. Annals of Oncology 17, 563-570.
  20. Kubach, J., Becker, C., Schmitt, E., Steinbrink, K., Huter, E., Tuettenberg, A., Jonuleit, H. 2005. Dendritic cells: Sentinels of immunity and tolerance. International Journal of Hematology 81, 197-203.
  21. Stassen, M., Jonuleit, H., Muller, C., Klein, M., Richter, C., Bopp, T., Schmitt, S., Schmitt, E. 2004. Differential regulatory capacity of CD25(+) T regulatory cells and preactivated CD25(+) T regulatory cells on development, functional activation, and proliferation of Th2 cells. Journal of Immunology 173, 267-274.
  22. Stassen, M., Fondel, S., Bopp, T., Richter, C., Muller, C., Kubach, J., Becker, C., Knop, J., Enk, A. H., Schmitt, S., Schmitt, E., Jonuleit, H. 2004. Human CD25(+) regulatory T cells: two subsets defined by the integrins alpha(4)beta(7) or alpha(4)beta(1) confer distinct suppressive properties upon CD4(+) T helper cells. European Journal of Immunology 34, 1303-1311.
  23. Tuettenberg, A., Jonuleit, H., Tuting, T., Bruck, J., Biermann, V., Kochanek, S., Knop, J., Enk, A. H. 2004. Early adenoviral gene expression mediates immunosuppression by transduced dendritic cell (DC): Implications for immunotherapy using genetically modified DC. Journal of Immunology 172, 1524-1530.
  24. Jonuleit, H., Schmitt, E. 2003. The regulatory T cell family: Distinct subsets and their interrelations. Journal of Immunology 171, 6323-6327.
  25. Jonuleit, H., Adema, G., Schmitt, E. 2003. Immune regulation by regulatory T cells: implications for transplantation. Transplant Immunology 11, 267-276.
  26. Tuettenberg, A., Jonuleit, H., Tuting, T., Bruck, J., Knop, J., Enk, A. H. 2003. Priming of T cells with ad-transduced DC followed by expansion with peptide-pulsed DC significantly enhances the induction, of tumor-specific CD8(+) T cells: implications for an efficient vaccination strategy. Gene Therapy 10, 243-250.
  27. Bethke, K., Staib, F., Distler, M., Schmitt, U., Jonuleit, H., Enk, A. H., Galle, P. R., Heike, M. 2002. Different efficiency of heat shock proteins (HSP) to activate human monocytes and dendritic cells: Superiority of HSP60. Journal of Immunology 169, 6141-6148.
  28. Witsch, E. J., Peiser, M., Hutloff, A., Buchner, K., Dorner, B. G., Jonuleit, H., Mages, H. W., Kroczek, R. A. 2002. ICOS and CD28 reversely regulate IL-10 on re-activation of human effector T cells with mature dendritic cells. European Journal of Immunology 32, 2680-2686.
  29. Mahnke, K., Schmitt, E., Bonifaz, L., Enk, A. H., Jonuleit, H. 2002. Immature, but not inactive: the tolerogenic function of immature dendritic cells. Immunology and Cell Biology 80, 477-483.
  30. Jonuleit, H., Schmitt, E., Kakirman, H., Stassen, M., Knop, J., Enk, A. H. 2002. Infectious tolerance: Human CD25(+) regulatory T cells convey suppressor activity to conventional CD4(+) T helper cells. Journal of Experimental Medicine 196, 255-260.
  31. Enk, A. H., Jonuleit, H. 2001. How do dendritic cells prevent autoimmunity: what is a mature dendritic cell in the mouse? Response. Trends in Immunology 22, 547.
  32. Jonuleit, H., Schmitt, E., Steinbrink, K., Enk, A. H. 2001. Dendritic cells as a tool to induce anergic and regulatory T cells. Trends in Immunology 22, 394-400.
  33. Jonuleit, H., Giesecke-Tuettenberg, A., Tuting, T., Thurner-Schuler, B., Stuge, T. B., Paragnik, L., Kandemir, A., Lee, P. P., Schuler, G., Knop, J., Enk, A. H. 2001. A comparison of two types of dendritic cell as adjuvants for the induction of melanoma-specific T-cell responses in humans following intranodal injection. International Journal of Cancer 93, 243-251.
  34. Jonuleit, H., Schmitt, E., Stassen, M., Tuettenberg, A., Knop, J., Enk, A. H. 2001. Identification and functional characterization of human CD4(+)CD25(+) T cells with regulatory properties isolated from peripheral blood. Journal of Experimental Medicine 193, 1285-1294.
  35. Schuler-Thurner, B., Dieckmann, D., Keikavoussi, P., Bender, A., Maczek, C., Jonuleit, H., Roder, C., Haendle, I., Leisgang, W., Dunbar, R., Cerundolo, V., von den Driesch, P., Knop, J., Brocker, E. B., Enk, A., Kampgen, E., Schuler, G. 2000. Mage-3 and influenza-matrix peptide-specific cytotoxic T cells are inducible in terminal stage HLA-A2.1(+) melanoma patients by mature monocyte-derived dendritic cells. Journal of Immunology 165, 3492-3496.
  36. Jonuleit, H., Schmitt, E., Schuler, G., Knop, J., Enk, A. H. 2000. Induction of interleukin 10-producing, nonproliferating CD4(+) T cells with regulatory properties by repetitive stimulation with allogeneic immature human dendritic cells. Journal of Experimental Medicine 192, 1213-1222.
  37. Ross, R., Jonuleit, H., Bros, M., Ross, X. L., Yamashiro, S., Matsumura, F., Enk, A. H., Knop, J., Reske-Kunz, A. B. 2000. Expression of the actin-bundling protein fascin in cultured human dendritic cells correlates with dendritic morphology and cell differentiation. Journal of Investigative Dermatology 115, 658-663.
  38. Steinbrink, K., Paragnik, L., Jonuleit, H., Tuting, T., Knop, J., Enk, A. H. 2000. Induction of dendritic cell maturation and modulation of dendritic cell-induced immune responses by prostaglandins. Archives of Dermatological Research 292, 437-445.
  39. Jenne, L., Arrighi, J. F., Jonuleit, H., Saurat, J. H., Hauser, C. 2000. Dendritic cells containing apoptotic melanoma cells prime human CD8(+) T cells for efficient tumor cell lysis. Cancer Research 60, 4446-4452.
  40. Jonuleit, H., Giesecke, A., Kandemir, A., Paragnik, L., Knop, J., Enk, A. H. 2000. Induction of tumor peptide-specific cytotoxic T cells under serum-free conditions by mature human dendritic cells. Archives of Dermatological Research 292, 325-332.
  41. Jonuleit, H., Tuting, T., Steitz, J., Bruck, J., Giesecke, A., Steinbrink, K., Knop, J., Enk, A. H. 2000. Efficient transduction of mature CD83(+) dendritic cells using recombinant adenovirus suppressed T cell stimulatory capacity. Gene Therapy 7, 249-254.
  42. Muller, G., Muller, A., Jonuleit, H., Steinbrink, K., Szalma, C., Paragnik, L., Lingnau, K., Schmidt, E., Knop, J., Enk, A. H. 2000. Fetal calf serum-free generation of functionally active murine dendritic cells suitable for in vivo therapeutic approaches. Journal of Investigative Dermatology 114, 142-148.
  43. Thurner, B., Haendle, I., Roder, C., Dieckmann, D., Keikavoussi, P., Jonuleit, H., Bender, A., Maczek, C., Schreiner, D., von den Driesch, P., Brocker, E. B., Steinman, R. M., Enk, A., Kampgen, E., Schuler, G. 1999. Vaccination with Mage-3A1 peptide-pulsed mature, monocyte-derived dendritic cells expands specific cytotoxic T cells and induces regression of some metastases in advanced stage IV melanoma. Journal of Experimental Medicine 190, 1669-1678.
  44. Brand, U., Bellinghausen, I., Enk, A. H., Jonuleit, H., Becker, D., Knop, J., Saloga, J. 1999. Allergen-specific immune deviation from a T(H)2 to a T(H)1 response induced by dendritic cells and collagen type I. Journal of Allergy and Clinical Immunology 104, 1052-1059.
  45. Steinbrink, K., Jonuleit, H., Muller, G., Schuler, G., Knop, J., Enk, A. H. 1999. Interleukin-10-treated human dendritic cells induce a melanoma-antigen-specific anergy in CD8(+) T cells resulting in a failure to lyse tumor cells. Blood 93, 1634-1642.
  46. Stoll, S., Jonuleit, H., Schmitt, E., Muller, G., Yamauchi, H., Kurimoto, M., Knop, J., Enk, A. H. 1998. Production of functional IL-18 by different subtypes of murine and human dendritic cells (DC): DC-derived IL-18 enhances IL-12-dependent Th1 development. European Journal of Immunology 28, 3231-3239.
  47. Brand, U., Bellinghausen, I., Enk, A. H., Jonuleit, H., Becker, D., Knop, J., Saloga, J. 1998. Influence of extracellular matrix proteins on the development of cultured human dendritic cells. European Journal of Immunology 28, 1673-1680.
  48. Steinbrink, K., Wolfl, M., Jonuleit, H., Knop, J., Enk, A. H. 1997. Induction of tolerance by IL-10-treated dendritic cells. Journal of Immunology 159, 4772-4780.
  49. Kuhn, U., Brand, P., Willemsen, J., Jonuleit, H., Enk, A. H., van Brandwijk-Petershans, R., Saloga, J., Knop, J., Becker, D. 1998. Induction of tyrosine phosphorylation in human MHC class II-positive antigen-presenting cells by stimulation with contact sensitizers. Journal of Immunology 160, 667-673.
  50. Jonuleit, H., Kuhn, U., Muller, G., Steinbrink, K., Paragnik, L., Schmitt, E., Knop, J., Enk, A. H. 1997. Pro-inflammatory cytokines and prostaglandins induce maturation of potent immunostimulatory dendritic cells under fetal calf serum-free conditions. European Journal of Immunology 27, 3135-3142.
  51. Enk, A. H., Jonuleit, H., Saloga, J., Knop, J. 1997. Dendritic cells as mediators of tumor-induced tolerance in metastatic melanoma. International Journal of Cancer 73, 309-316.
  52. Jonuleit, H., Wiedemann, K., Muller, G., Degwert, J., Hoppe, U., Knop, J., Enk, A. H. 1997. Induction of IL-15 messenger RNA and protein in human blood-derived dendritic cells - A role for IL-15 in attraction of T cells. Journal of Immunology 158, 2610-2615.
  53. Jonuleit, H., Knop, J., Enk, A. H. 1996. Cytokines and their effects on maturation, differentiation and migration of dendritic cells. Archives of Dermatological Research 289, 1-8.
  54. Jonuleit, H., Lohmann, S., Muller, G., Lempertz, U., Enk, A., Knop, J. 1996. Specific stabilization of the 4F7 molecule on dendritic cells by contact allergens. Archives of Dermatological Research 288, 745-752.
  55. Mohamadzadeh, M., Jonuleit, H., Kolde, G., Pavlidou, A., Schmitt, E., Knop, J. 1993. Functional and Morphological Characterization of 4F7+ Spleen Accessory Dendritic Cells. International Immunology 5, 615-624.
  56. Jonuleit, H., Schmitt, E. 2005. Regulatory T-cells in antitumor therapy: isolation and functional testing of CD4+CD25+ regulatory T-cells. Methods Mol.Med. 109:285-96., 285-296.